До момента прибытия Колумба на остров Гаити, на котором находится Доминикана, происходило несколько волн переселения индейцев с материковой части Южной Америки. Первые жители острова приплыли из дельты реки Оринока, там где сейчас находится Венесуэла. Около 600 года на остров пришла волна индейцев Таино, они в основном и населяли остров к моменту открытия острова европейцами.
Впервые на острове высадились 5 декабря 1492 года, это была первая экспедиция Христофора Колумба, он и дал первое название острову «Эспаньола». Индейцы Таино во главе с вождем Гуаканагариксом, приветствовали испанцев, приняв их за богов. Колумб заключил союз с Гуаканагариксом. А после крушения флагманского корабля экспедиции «Санта-Марии» 25 декабря 1942 года, Колумб решил построить форт из остатков корабля, для подтверждения того, что теперь этот остров принадлежит Испании. Форт был назван «Ла-Навидад», так как был построен в день празднования Рождества.
Форт просуществовал меньше года, испанцы, оставшиеся охранять форт, постоянно нападали на индейцев, насиловали их женщин и брали в рабство. Индейцем это быстро надоело, и они напали на форт и перебили всех его защитников, а сам форт сожгли. Вернувшись через год, Колумб, выяснив ситуацию, решил построить новый форт, на севере острова, на территории современной Доминиканы, недалеко от города Пуэрто-Плато. Этот новый форт получил название «Ла-Исабела» в честь королевы Испании. Это стало первое официальное поселение испанцев в новом свете. В 1496 году брат Колумба, Бартоломео Колумб, основал на южном берегу острова город, назвав его «Новая Изабелла», в 1502 году его переименовали в город Санто-Доминго, ныне столицу Доминиканской республики.
Первым губернатором острова «Эспаньола» стал сам Колумб, в 1499 году его сменил Франсиско де Бобадилья, а в 1502 году губернатором стал Николас де Овандо. Николас поставил главной целью полное завоевание острова, обращение в рабство всех местных жителей и отправку их на золотые прииски.
На момент открытия Колумбом острова коренное населения составляло около 400 тыс. человек. Но буквально за несколько десятков лет оно сократилось до максимум 60 тыс. человек, и главной причиной этому послужило не массовое истребление индейцев испанцами, невыносимый рабский труд и постоянные смерти от голода, а оспа, завезенная испанцами.
От эпидемии оспы буквально за десять лет вымерло большинство индейцев. Это превратилось в огромную проблему для испанцев, так как теперь некому стало работать на золотых приисках и плантациях сахарного тростника. Выходом стал массовый завоз рабов с Западного побережья Африки. Ввоз чёрных рабов оказал огромное влияние на дальнейшую историю и культуру острова. 84% населения Доминиканской Республики являются их потомками.
Достаточно быстро золотые прииски опустели, и золото перестало быть главным источником дохода Эспаньолы. Испанцы выяснили, что на острове хорошо растет сахарный тростник и дает отличный урожай. В 1516 году на острове был открыт первый в Новом свете Сахарный завод. Благодаря этому сахарный тростник стал главной сельскохозяйственной культурой острова на долгие годы. Торговля сахаром была очень выгодной и велась активно, благодаря этому владельцы плантаций сформировали белую, богатую элиту острова.
В1530-е годы существенно увеличилось английское, французское и голландское присутствие в Карибском море. В это же время активно развивалось пиратство. Массовая, активная колонизация, привела к появлению большого количества поселений и различного рода производств, добычу полезных ископаемых, в первую очередь золота. Это в свою очередь требовало постоянного и большого завоза рабов, поэтому восстания и бегство рабов было не редким явлением.
Сбегая или устраивая восстания, рабы очень часто объединялись с пиратами или вступали к ним в команду, что еще больше благоприятствовало развитию пиратства в Карибском море. Пираты стали огромной проблемой для колоний на многие десятилетия. Пираты непрерывно угрожали портам острова, поэтому в 1541 году было начато строительство стены вокруг Санто-Доминго, а торговым кораблям разрешили плавать только в составе военных конвоев. В 1586 году английский пират Френсис Дрейк атаковал Санто-Доминго и смог захватить его, Дрейк покинул город только когда получил хороший выкуп от испанских властей.
В 1561 году Гавана, из-за того что она удобнее расположена, была назначена обязательным пунктом остановки всех испанских торговых судов. Это существенно ухудшило экономическое положение Эспаньолы и нанесло существенный удар по её сахарной промышленности. Ко всему прочему в 1564 году землетрясение разрушило два крупнейших города внутренней части острова. Ухудшало положение Эспаньолы завоевания Испании на американском континенте. Многие жители острова переселились на материковую часть Нового света, приток эмигрантов на остров прекратился. Только порт Санто-Доминго вел легальную торговлю, все остальные порты острова зависели исключительно от контрабанды.
Разделения острова Эспаньола на Французскую и Испанскую колонию, началось с острова Тортуга. На острове Тортуга с 1629 года обосновались Английские и французские каперы. Испания дважды опустошала Тортугу, но тем не менее с 1640 года остров полностью контролировался Французами и ими был назначен Губернатор. Так началось постепенное разрастания влияния Франции на западное побережье Эспаньолы. Все закончилось тем, что в 1697 году Испания по условиям Рейсвикского договора передала западную часть острова Франции, а восточная часть острова, которую сейчас занимает Доминикана, осталась за испанцами.
В начале 18 века дела у Испанской части Эспаньолы потихоньку налаживались, начали переселяться эмигранты с Канарских островов и селиться на северной части острова, где выращивали в основном табак. Начал снова расти импорт рабов. К 1790 году население Санто-Доминго выросло до 125 тыс. человек, в 20 раз за 50 лет. Но так или иначе, восточная часть острова принадлежащая испанцам, сильно отставала в развитии от хорошо развитой западной части под контролем Франции.
